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ePaper created 2013-09-23, 14:05:17 | version 1.25.20
78 Ausgangssituation Infektionen mit dem Herpes-simplex-Virus gehören zu den häufigsten Erkrankungen der Haut. Mehr als 90 % der Welt- bevölkerung sind mit dem Herpes-simplex-Virus Typ-1 (HSV-1) infiziert. Neben den charakteristischen Hautläsionen können HS-Viren auch schwerwiegende Erkrankungen unter Betei- ligung anderer Organe (Herpes-Keratitis) sowie des Zentral- nervensystems (Herpes-Enzephalitis, Herpes-Meningitis) her- vorrufen und zum Teil tödlich verlaufen. Eine wirkungsvolle Therapie der Herpes-Infektion gibt es bis heute nicht. Für die Behandlung von HSV-Infektionen werden bislang ausschließ- lich Virostatika, meist Nucleosidanaloga, eingesetzt. Diese können lediglich die Symptome lindern und die Infektionszeit verkürzen, jedoch nicht die Reaktivierung des Virus verhin- dern. Ein Ziel ist es daher, einen alternativen Therapieansatz zur Behandlung der HSV-1-Infektion zu entwickeln. RNA-Interferenz-vermittelter Therapieansatz Eine mögliche Alternative zu den bislang verwendeten Viro- statika stellen RNA-basierte Wirkstoffe dar. Mithilfe des Ver- fahrens der RNA-Interferenz (RNAi) lassen sich einzelne Gene zielgenau abschalten, zum Beispiel diejenigen, welche mit der Vermehrung von HSV-1 in Verbindung stehen. Dazu werden kurze Abschnitte von RNA-Molekülen (siRNA oder miRNA) in die Zellen eingebracht, wo sie zielgerichtet die Expression der maßgeblich an der Virusreaktivierung, Verbreitung bzw. Re- plikation beteiligten Schlüsselproteine inhibieren, um so den Ausbruch einer latenten Herpeserkrankung dauerhaft zu un- terdrücken. Nanotechnologie für gezielte Wirkstoffapplikation Eines der Hauptprobleme bei der Anwendung der RNAi-Me- thode liegt im zielgerichteten Transport der RNA-Moleküle in die Zellen und in der Art der Verabreichung. RNA ist ein von Natur aus instabiles Molekül, welches von körpereigenen En- zymen rasch zerstört wird. Des Weiteren weisen RNA-Mole- küle aufgrund ihrer negativen Ladung eine äußerst geringe Membrangängigkeit auf. Um diese Probleme zu lösen und den Einsatz von RNA-Molekülen als Wirkstoff in der Herpes- Therapie zu ermöglichen, entwickeln wir in Kooperation mit der Hebrew University of Jerusalem eine Formulierung aus spezifischen RNAs und einem bioabbaubaren Polymer mit Dimensionen im Nanometerbereich – ein sogenanntes RNA- Nano-Carrier-System. Eine solche Formulierung kann die nicht membrangängigen, instabilen RNA-Moleküle vor der Zerstö- rung durch das körpereigene Abwehrsystem schützen und ihre Aufnahme über die Haut ermöglichen. Diese gezielte Wirkstofffreisetzung (Targeted Drug Delivery) soll durch Kopp- lung der Nanopartikel an virale Hüllproteinfragmente oder Antikörperfragmente ermöglicht werden, welche gegen ein spezifisches Epitop neuronaler Zellen gerichtet sind. Dadurch können sie spezifisch an latent mit HSV-1 infizierte Nerven- zellen gebunden werden. Durch Kopplung viraler Hüllprotein- fragmente an Nanopartikel kann eine Bindung an alle Zellty- pen erreicht werden. Kompetenzen und Technologien Seit Jahren werden am Fraunhofer IGB komplexe zellbasierte Testsysteme entwickelt. Diese Expertise wird zum Nachweis der Wirksamkeit und Verträglichkeit des Oligonukleotid-ba- sierten Wirkstoffes und dessen Formulierung eingesetzt. Mit- hilfe des Activity-Selectivity (AS)-Assays kann die Wirksamkeit TARGETED DRUG DELIVERY – RNA-VER- MITTELTE THERAPIEOPTION GEGEN HSV-1 Dipl.-Biol. (t. o.) Ina Hogk, Dr. rer. nat. Anke Burger-Kentischer PHARMAZIE 1 2 3