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2013|14 Jahresbericht Fraunhofer IGB

89 Claudia Göttlich M. Sc. Telefon +49 931 31-88521 claudia.goettlich@uni-wuerzburg.de Prof. Dr. Heike Walles Telefon +49 931 31-88828 heike.walles@igb.fraunhofer.de Kontakt Literatur [1] Ferlay, J. et al. (2010) Int J Cancer 127: 2893 – ​2917 [2] Mok, T. S. et al. (2009) N Engl J Med 361: 947 – ​957 [3] Mertsching, H. et al. (2005) Biomaterials 33: 6610 – ​6617 [4] Bronte, G. et al. (2010) Cancer Treat Rev 36 Suppl 3: 21 – ​29 [5] Schlatter, R. et al. (2012) Brief Bioinform 13: 365 – ​376 [6] Stratmann, A. T. et al. (2013) in press; http://dx.doi. org/10.1016/j.molonc.2013.11.009 In-silico-Modellierung der EGFR-Signalnetzwerke Parallel zum In-vitro-Tumormodell haben wir in Zusammen- arbeit mit dem Lehrstuhl für Bioinformatik an der Universität Würzburg (Prof. Dr. Thomas Dandekar) ein bioinformatisches In-silico-Tumormodell entwickelt, das, basierend auf Literatur- studien und klinischen Daten, die Aktivierung und Vernetzung der komplexen EGFR-Signalwege abbildet. Zunächst wurde eine Karte (Topologie) des EGFR-Signalnetzwerks mit Verbin- dungen zu anderen, für die Tumorentwicklung wichtigen Sig- nalwegen wie TGF-β (transforming growth factor) aufgebaut. Der Verlauf der Signalkaskaden über verschiedene Knoten- punkte, in denen sich Signalwege kreuzen, wird anschließend mit einem Computerprogramm zu spezifischen Zellantworten, beispielsweise Teilungs- oder Absterberate, verrechnet. Über solche sogenannten semi-quantitativen Boole’schen Modelle existieren bereits fundierte Vorarbeiten für andere Zelltypen [5]. Das In-silico-Modell kann so Vorhersagen liefern, wie sich Teilung, Absterben und Invasion der Tumorzellen verändern, wenn man bestimmte Knotenpunkte des Netzwerkes durch Medikamente oder andere Faktoren stimuliert bzw. blockiert. Wie in der Klinik wurden zwei verschiedene Lungentumorar- ten – mit und ohne aktivierende EGFR-Mutation – in dem Netzwerk auf Veränderungen der Zellantwort bei Blockie- rung des EGFR (Simulation: Gefitinib-Therapie) getestet. Das optimierte In-silico-Modell ergab dabei Vorhersagen, die mit dem In-vitro-Modell sowie mit Beobachtungen aus der Klinik übereinstimmen. Die aus den In-vitro-Versuchen gewonnenen Daten werden ebenfalls genutzt, um das In-silico-Modell wei- ter anzupassen, zu verfeinern und neue Knotenpunkte in die Netzwerktopologie einzufügen. Dadurch wollen wir weitere therapeutische Ansatzpunkte finden, deren klinische Relevanz wiederum in dem In-vitro-Lungentumormodell überprüft wer- den kann. Ausblick Mit dem hier vorgestellten kombinierten In-vitro- / ​In-silico- Lungentumormodell konnten wir eine klinisch erfolgreiche Therapie simulieren [6]. Ziel ist es nun, weitere therapeutische 1 E-Cadherin-β-Catenin-Färbung eines Lungenkarzinoms. 2 Verringerte Teilungsrate in 3D- gegenüber 2D-Kultur. 3 Aktivierung des EGFR von HCC827-Zellen. 4 HCC827-Zellen bilden auf der SISmuc eine Epithelschicht. Ansatzpunkte zu finden und zu testen, um wirksame Behand- lungsmethoden zu etablieren. So untersuchen wir derzeit KRAS-mutierte Zelllinien auf relevante Knotenpunkte, um Bio- markerprofile für die personalisierte Medizin zu identifizieren. Zusätzlich wollen wir Modelle mit primären Zellen von Pati- entenbiopsaten aufbauen und die Zellen auf der SISmuc auch dynamisch im Bioreaktor kultivieren, um die In-vivo-Situation noch besser abbilden zu können. 43

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