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2015|16 Jahresbericht Fraunhofer IGB - HUMANE IN-VITRO-BLUT-HIRN-SCHRANKEN-MODELLE FÜR DIE MEDIKAMENTENENTWICKLUNG

8 0 HUMANE IN-VITRO-BLUT-HIRN-SCHRANKEN- MODELLE FÜR DIE MEDIKAMENTEN- ENTWICKLUNG nt e elt enzel, levtina u ukova, Heike alles, arco etzger Dichte Barriere zwischen Blut und Gehirn Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) stellt eine der dichtesten und ichtigsten arrieren z ischen lutzirkulation und entral- nervens stem ( ) dar ie esteht aus s ezialisierten mikro vaskulären ndothelzellen, elche die zere ralen a illaren auskleiden und durch sehr dichte Zell-Zell-Verbindungen ( ight unctions) miteinander ver unden sind usammen mit Periz ten, stroz ten, euronen, ikrogliazellen und der e trazellulären atri der asalmem ran der Gehirnka illaren bilden sie ein dynamisches, komplexes regulatorisches System, die sogenannte eurovaskuläre inheit ie Hau tfunktio- nen der BHS lassen sich in drei Untergruppen untergliedern, die h sikalische, meta olische und rans ort arriere Hau t- sächlich dient die H zur ufrechterhaltung der Hom ostase des und dem chutz vor neuroto ischen u stanzen und Pathogenen, ie akterien und iren Bedarf an BHS-Modellen für die Medikamentenentwicklung Für die nt icklung von edikamenten zur ehandlung von neurodegenerativen rkrankungen, ie or us lzheimer, Parkinson und Multiple Sklerose oder Gehirntumoren, stellt die ichtigkeit der H gegenü er u stanzen und die hohe meta olische ktivität der ndothelzellen ein gro es Pro lem dar iele edikamente sind nicht in der age, die H in aus- reichender onzentration zu ü er inden, um an ihren irkort zu gelangen der sie erden vor dem rans ort meta oli- siert und verlieren somit ihre irksamkeit ufgrund des ho- hen Bedarfs an geeigneten Testsystemen in der Grundlagen- sowie präklinischen Forschung für Medikamentenentwicklung und Infektionsstudien urde eine ielzahl unterschiedlicher H odelle ent ickelt e en In silico , azellulären In vitro und In vivo odellen sind auch zahlreiche zell asierte odelle der H ent ickelt orden tandardisierte odelle auf Basis immortalisierter Zelllinien weisen jedoch nur eine inhomogene Tight-Junction-Expression auf und verfügen meist über eine geringe Barriereintegrität, erfasst über tran- sendotheliale elektrische iderstände (engl trans endothelial electrical resistance, ) unter cm2 Im ergleich dazu urden in iere erimenten erte von mehr als cm2 an der lut Hirn chranke gemessen , ie Verfügbarkeit humaner primärer BHS-Zellen ist sehr limitiert und ihr insatz nicht nur im Hin lick auf ethische s ekte edenklich Humane Gehirnzellen k nnen eis iels eise aus Biopsie- oder Autopsiematerial von Patienten mit Epilepsie oder Gehirntumoren isoliert erden llerdings esteht hier das Risiko, dass die isolierten Zellen mit krankheitsbedingt veränderten Zellen kontaminiert sind, was die Eigenschaften der H odelle erhe lich eeinflussen kann Neue Modelle aus induziert pluripotenten Stammzellen Eine innovative Alternative, die diese Probleme umgeht, ist die er endung von humanen induziert luri otenten tamm- zellen (engl human induced luri otent stem cells, hiP ), um standardisierte humane H odelle ereitzustellen ir sind in der age, unter re roduzier aren edingungen hiP in vitro nach eta lierten und re roduzier aren ethoden in ndothelzellen der lut Hirn chranke zu differenzieren , und zum uf au der odelle einzusetzen ie ndothelzellen wurden mithilfe protein- und genbasierter Nachweismethoden 1 PHARMAZIE A GLUT1 CL5 B 80

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