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2016|17 Jahresbericht Fraunhofer IGB - Immunmodulatoren für die Therapie von Infektionen und entzündlichen Erkrankungen

GESUNDHEIT CpG ODN potenzieller Antagonist TLR9 m o s o d n E MyD88 IRAK TRAF6 IKK NF-κB NF-κB-Aktivierung i o n s E x p r e s TNF-α MIF NO IFN-β IL1.6.8, 10, 12 Nukleus SEAP Phosphatase-Aktivität 1 1 2 IMMUNMODULATOREN FÜR DIE THERAPIE VON INFEKTIONEN UND ENTZÜNDLICHEN ERKRANKUNGEN Stef fen Rupp, A nke Burg er- Kentis cher Immunmodulatoren als Therapeutika Unser Ziel ist es, neue Wirkstoffe zu entwickeln, die die Me- chanismen der angeborenen Immunität modulieren, um sie für die Therapie von Infektionskrankheiten, entzündlichen Pro- zessen und Autoimmunerkrankungen einzusetzen. In einem gemeinsamen Projekt mit der Hebrew University of Jerusalem wurden bereits erste vielversprechende Ergebnisse [1, 2] zum Einsatz immunmodulatorischer Stoffe für die Behandlung von Infektionen und inl ammatorischen Erkrankungen erzielt. Ein gerichteter Transport der Wirkstoffe an den Ort der Entzün- dung oder Infektion könnte diese Effekte weiter verbessern. Auch bei Infektionen mit resistenten Pathogenen würde eine Aktivierung des angeborenen Immunsystems die Therapie verbessern. Dermatologische Erkrankungen wie Lupus, atopische Dermatitis oder Psoriasis sind geeignete Indikationen, da hier Rezeptoren des angeborenen Immunsystems wie Toll-like-Rezeptoren (TLR) bereits als Schlüsselmoleküle für die Erkrankung identii ziert wurden. Tatsächlich gibt es gegenwärtig ca. 22 verschiedene, in unterschiedlichen Stadien der klinischen und vorklinischen Erprobung bei ndliche Wirkstoffe zur Behandlung von Psoriasis, wie z. B. Interleukin-17-Antagonisten. Dies verdeutlicht das Potenzial immunmodulatorischer Wirkstoffe in der Therapie. Das angeborene Immunsystem hat essentielle Funktionen in der Bekämpfung von Pilzinfektionen, wie z. B. von Candida spp., und viralen Infektionen, die z. B. durch Herpesviren verursacht werden können. Deswegen sind auch hier immun- modulatorische Substanzen für einen therapeutischen Einsatz relevant. Ein zweiter Fokus ist daher die Entwicklung neuer immunmodulatorischer Wirkstoffe, um diese Infektionen zu bekämpfen. Erste Wirkstoffkandidaten mit TLR-modulieren- den Aktivitäten wurden bereits mit Erfolg in klinischen Studien als antivirale Wirkstoffe getestet, was die Richtigkeit unserer Vorgehensweise unterstreicht und bestätigt. Auch in diesem Ansatz soll mit einer gezielten Freisetzung der Immunmo- dulatoren am Ort der Infektion die Wirkung noch potenziert werden. Drug Design und Auswahl Mit computerbasierten Methoden identii zieren unsere Partner an der Hebrew University neue Agonisten und Antagonisten von angeborenen humanen Immunrezeptoren oder den entsprechenden Signalwegen, die für die oben genannten Indikationen relevant sind. Für den Toll-like-Rezeptor 9 konnte dies bereits erfolgreich durchgeführt werden [1]. Dabei werden über Modeling-Verfahren, basierend auf bekannten Liganden oder der Struktur der Rezeptoren, aus Millionen von in Daten- banken beschriebenen Molekülen diejenigen identii ziert, wel- che die Rezeptoraktivität beeinl ussen könnten. Die Moleküle, die experimentell als Immunmodulatoren validiert werden konnten, gehen für eine weitere Optimierung in zusätzliche Modeling-Runden [1, 3]. Mit einer Auswahl von 200 – 300 Verbindungen wurden hier bereits Antagonisten verii ziert, welche in nanomolaren Konzentrationen wirksam sind [1]. Gezielte Pharmakotherapie Liposomen sind efi ziente Drug-Delivery-Systeme, die den Wirkstoff vor Abbau schützen, seine pharmakokinetischen 6 0

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